宿主免疫機能の制御-免疫機能制御学（医動物）～研究内容

(１) マラリアにおけるＴ細胞機能の研究とワクチン開発

　マラリアは、世界中で毎年３～５億人の罹患者と２００万人近くの死亡者があるきわめて重要な感染症です。しかしながら、有効なワクチンは開発されていません。さらに最近では、薬剤耐性マラリア原虫の出現などで決定的な対策が困難な感染症となっています。また地球温暖化などで、感染地域のさらなる拡大が危惧されています。
マラリアは、原虫（単細胞の寄生虫）による感染症ですから、寄生体に関する研究と共に、宿主サイドの感染防御に関する研究を進めることが予防（ワクチン開発）や治療法開発のために極めて重要であることは述べるまでもありません。また、マラリアに伴う様々な症状（発熱、貧血、肝脾腫など）には免疫系が関わっています。マラリアは、病原体によって引き起こされる免疫病だと言っても過言ではない位です。しかしながら、マラリア免疫の基礎的な研究は驚くほど遅れています。まだ知られていないことがたくさんあるのです。その中には、マラリアワクチン開発にとって重要な情報も含まれますし、免疫の基本的な仕組みに関わる新しい知見も含まれます。マラリアはきわめて重要な感染症でかつ、研究材料の宝庫です。

宿主の感染防御については、自然免疫、獲得免疫（B細胞とT細胞）が主要な研究対象になります。私達の教室では、免疫のエフェクターでかつ免疫制御に関わるT細胞を中心にマラリア感染に伴う免疫系の修飾、免疫記憶に関する研究を行っています。基礎的な研究ですが、近い将来には有効なマラリアワクチン開発につなげようという大きな夢をもっています。

【主要論文】

Kimura D, Miyakoda M, Honma K, Shibata Y, Yuda M, Chinzei Y, Yui K.
Production of IFN-γ by CD4(+) T cells in response to malaria antigens is IL-2 dependent. Int. Immunol. 22(12):941-52, 2010. Epub 2010 Nov 8.

M. Miyakoda, D. Kimura, M. Yuda, Y. Chinzei, Y. Shibata, K. Honma, K. Yui, Malaria-specific and non-specific activation of CD8+ T-cells during infection with Plasmodium berghei. J. Immunol., 181(2)：1420-1428, 2008.

H. Udono, T. Saito, M. Ogawa, and K. Yui. Hsp-antigen fusion and their use for immunization. Methods.32, 21-24, 2004.

Y. Kawabata, H. Udono, K. Honma, M. Ueda, H. Mukae, J. Kadota, S. Kohno, and K. Yui, Merozoite surface protein-1-specific immune responses is protective against exoerythrocytic forms of Plasmodium yoelii. Infect. Immun. 70: (11) 6075-6082. 2002.

Udono, H., T. Yamano, Y. Kawabata, M. Ueda, and K. Yui. Generation of cytotoxic T lymphocytes by MHC class I ligand fused to heat shock cognate protein 70. International Immunol. 13 (10); 1233-1242. 2001.

(２) Ｔ細胞活性化・機能分化の分子機構と寄生体感染

　胸腺内で成熟し、末梢を循環するT細胞（ナイーブT細胞）は、末梢組織で抗原と出会うと、活性化して標的を攻撃するエフェクターT細胞になります。T細胞の攻撃は大変激しいので、その活性化は厳密に制御されなくてはなりません。さらに、抗原特異的Ｔ細胞が活性化した後、どのような機能を有するエフェクターＴ細胞に分化するかは、感染防御にとって極めて重要です。これまでの研究から、このエフェクターT細胞にはTh1、Th2、Th17などの種類があることが明らかになっています。私達の教室では、このエフェクターT細胞への分化に関して、特に転写因子Interferon regulatory factor-4 (IRF-4)を中心に感染防御因子解析学分野松山教授との共同研究を進めています。IRF-4がTh2とTh17の分化に必須の役割を果たすことは、私達を含めて世界の複数のグループが明らかにしました。さらに、T細胞の感染防御機能やエフェクター細胞への分化に関して、IRF-4が興味深い仕組みを有することを、遺伝子ノックアウトマウスやトランスジェニックマウスを用いて個体・細胞・分子レベルで明らかにしつつあります。

【主要論文】

K. Honma, D. Kimura, N. Tominaga, M. Miyakoda, T. Matsuyama, K. Yui,
Interferon regulatory factor 4 differentially regulates the production of Th2 cytokines in naive vs. effector/memory CD4⁺ T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105: (41) 15890-15895. 2008

K. Honma, H. Udono, K. T. Kohno, K. Yamamoto, A. Ogawa, T. Takemori, A. Kumatori, S. Suzuki, T. Matsuyama, K., Yui, Interferon regulatory factor-4 negatively regulates the production of proinflamatory cytokines by macrophages in response to LPS. Proc. Natl. Acad. Sci. USA ,102: 16001-16006, 2005.

S. Suzuki, K. Honma, T. Matsuyama, K. Suzuki, K. Toriyama, K. Yamamoto, K. Miyazaki, M. Nakamura, K. Yui, A. Kumatori, Critical roles of interferon regulatory factor-4 in CD11bhighCD8a- dendritic cell development. Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101: (24) 8981-8986. 2004.

N. Tominaga, K Ohkusu-Tsukada, H. Udono, R. Abe, T. Matsuyama, and K Yui, Development of Th1 and not Th2 immune responses in mice lacking Interferon Regulatory Factor-4. Int. Immunol. 15 (1) 1-10. 2003.