がん抗原特異的なT細胞レセプター(TCR)遺伝子を患者のリンパ球に体外で導入し大量に培養した後に患者さんに輸注するTCR遺伝子導入T細胞輸注療法の臨床開発を行っています（下図参照）。

　がん抗原NY-ESO-1抗原を発現する成人T細胞白血病リンパ腫(ATLL)を対象とした臨床試験を長崎大学を含む多施設医師主導治験として「AMED革新的がん医療実用化研究事業」の支援を受けて実施しています。また、三重大学等の他施設で実施中のNY-ESO-1、MAGE-A4を標的とした固形がんを対象とした臨床試験にも協力しています。
　さらに、TCRトランスジェニックマウス等を用いた動物実験により、現在より有効なT細胞輸注療法の開発も行っています。

　現在、リンパ球を用いたがん免疫療法ではほとんど患者さん自身の自己リンパ球を用いています。非自己リンパ球を用いることにより、必要とされる時に即時に均質な細胞製剤を患者さんに提供できるOff-the-shelf製剤としてのT細胞製剤が実現する可能性があり今後の意欲的な挑戦として検討されています。ただし、輸注細胞が宿主を攻撃する移植片対宿主病（Graft versus Host Disease: GVHD）や輸注細胞のレシピエントからの拒絶をコントロールする技術開発が必須となります。
　当教室では遺伝子改変を受けるT細胞の内在性TCRの発現を抑制するsiRNAを搭載した独自開発ベクター(siTCRベクター)を用いることにより、腫瘍特異的反応獲得と同時にGVHDの誘導が抑制されるT細胞の作成に成功しています（下図参照）。

　現在、この仕組みを利用して、骨髄移植後に再発した成人T細胞白血病リンパ腫(ATLL)患者さんに、がん反応性TCR遺伝子を導入したドナー由来の非自己リンパ球を輸注する臨床試験を実施しています（「臨床試験について」の項参照）。
　また、さらに進めて、HLA class I分子を欠失させることやNK細胞からの認識の際に必要な分子を欠失させたりNK抑制分子を導入したりすることによりレシピエントから拒絶されにくい「ステルスT細胞」を作成し、より広く使用可能な非自己のリンパ球を用いたがん免疫療法を開発しています（下図参照）。

　ステルスT細胞作成の際に開発しているHLA class I分子を欠失させる技術やNK細胞からの認識の際に必要な分子を欠失させたりNK抑制分子を導入したりする技術を臓器移植に用いる細胞に応用して、非自己としての抗原性を消失させレシピエントの免疫機構に認識されにくい細胞を作成し、免疫抑制剤等に頼らない移植療法の開発を目指しています。

　輸注療法に用いるT細胞の機能、生存性、増殖性などを人為的に操作し、より有効性が高く安全なT細胞輸注療法の開発を目指しています。そのために、T細胞分化／機能発現に関する様々な遺伝子を強制発現したりゲノム編集したりして制御したT細胞を作成し、より効果的な輸注療法の開発を行っています。

　がんが持つ遺伝子変異由来の抗原であるネオアンチゲンは非自己抗原であるために抗原性が高く、親和性の高いTCRを持ったT細胞による強い免疫応答を誘導可能です。また、それが発がんに関わるdriver mutationである場合、さらにheterogeneityを持つがん細胞の様々なクローンに共通に保存されているtrunk mutationである場合にはがんの完全退縮を目指す治療にもなり得ます。
　当教室ではがん患者の腫瘍に浸潤する腫瘍浸潤リンパ球(Tumor infiltrating lymphocytes: TIL)を抽出し、TILのTCRレパトアを解析しています。また、TIL由来TCRの中から腫瘍反応性TCR、特に腫瘍のネオアンチゲンを認識するTCRをクローニングし、それらTCR遺伝子を導入したリンパ球による、極めて患者個別性の高い、新規の個別TCR遺伝子治療を開発することを目指し、「AMED次世代がん医療創生研究事業」の支援を受けて取り組んでいます（下図参照）。

　T細胞輸注療法は極めて有効ながん免疫療法ですが、全ての患者に十分な効果が得られるわけではありません。そこで、ワクチン療法、免疫チェックポイント阻害療法、サイトカイン療法等と組み合わせることでより効果を上げることが目指されています。当教室では、独自開発のヘルパーT細胞活性化能をもつ多価性ワクチンと組み合わせることにより効果の高いT細胞輸注療法の開発を行っています。