PAR経路を標的とする抗がん剤・バイオマーカー開発の研究
Research for development of cancer therapeutic drugs targeting poly(ADP-ribose) signalling and biomarkers
ポリ(ADP-リボース)経路に関わるタンパク質機能の基礎的解析を行い、見出したPARG等の抗がん剤の標的分子に対する阻害剤の研究開発を外部機関との共同研究で行い、臨床試験へと導出する研究を進めている。ポリ(ADP-リボース)合成酵素 (PARP)阻害剤はDNA修復阻害剤であり抗がん剤として欧米で認可され、国内でも臨床試験が行われている。PARP阻害剤の抗がん剤の適用拡大についても研究を行っている。また、これらの抗がん剤について、臨床的意義の高い有効な効果規定遺伝子 (バイオマーカー候補) を検討し、明らかにする研究を進めている(Wang et al., 2016)。
ポリADP-リボシル化はNAD (nicotinamide adenine dinucleotide)を基質として特定のアミノ酸残基にADP-ribose残基を付加重合する反応である。ポリ(ADP-リボース)合成酵素−１(PARP1)は主に核内に存在し、DNA切断時に活性化され、DNA修復応答を制御する。ポリ(ADP-リボース)合成酵素 (PARP)は16のファミリー分子が報告され、様々な細胞機能に関わる。PARPの阻害剤は化学療法の増強作用が動物モデルでも早くから報告されていた(Sakamoto et al., 1983)。特異的な阻害剤が近年開発され、BRCA−1/2の変異を有する特定のがんに対して有効性が報告されている(Fong et al., 2009)。
ポリ(ADP-リボース)の分解を担う主要な酵素がポリ(ADP-リボース) グリコヒドロラーゼ (PARG)である。PARGの機能阻害により放射線やアルキル化剤による修復応答が遅延し、細胞死の増強が起きる(Shirai et al., 2013)。PARG阻害剤は、ポリ(ADP-リボース)蓄積による細胞死の誘導能など、PARP阻害剤とは異なる機序を有し、抗がん剤として有望な新規標的と考えられる(Sasaki et al., 2016, Sasaki et al., 2019)。そこで、PARGなどのPAR経路の阻害剤の新規抗がん剤としての研究開発を進めている(Islam et al., 2014)。今後更に、他の疾患に対する標的としての視点の研究も進め、ポリADP-リボシル化を作用点とする治療薬開発の基盤的研究を進めたいと考えている。
大型の翻訳後修飾反応の一つであるポリADP-リボシル化は初期から国内の研究がその解明に貢献してきた。その生物学的意義は未解明の点が多く、その生化学的および分子生物学な解明を進めることが、医療への応用研究につながると考えられる。
Through the basic research on functions of poly(ADP-ribose) signalling pathways, candidate molecular targets are being evaluated. Inhibitors are screened from chemical libraries and optimized for their structures and are led to further drug development processes.
PARP inhibitors have been evaluated in clinical trials, and their further applications are being studied through translational research. Molecular biomarkers for these anti-cancer agents are also being investigated using synthetic lethality screening strategies and other molecular approaches.
BNCTを含むがんの放射線治療の至適化の生物学的研究
Biological research for optimization of radiation therapies including BNCT
ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)の至適化につながる生物応答・バイオマーカーの研究と薬剤の開発を国立がん研究センターと共同で行っている(Masutani et al., 2014, Sato et al., 2015)。また、放射線治療での増感標的遺伝子候補を包括的スクリーニング法により同定し、作用機序を調べ臨床的意義を評価する研究を進めている(Fujimori et al., 2015)。
Studies on biological responses and biomarkers and new boron compounds for optimization of boron neutron capture therapy (BNCT) are being performed. Target gene searches for radiosensitization for photon radiotherapy have been conducted using comprehensive genome screening, and candidate genes are being evaluated from the viewpoints of biological and clinical significances.
ポリ(ADP-リボース)及びその代謝物レベルはポリ(ADP-リボース)経路に作用する抗がん剤の薬力学的バイオマーカーやDNA損傷などの環境ストレスのバイオマーカーとなりうることから、臨床応用への研究に外部研究機関と共に取り組んでいる。
また、胃がんなどの化学療法におけるDNAを標的とする抗がん剤の薬効予測バイオマーカーの探索的研究を進め、臨床への応用を共同研究で検討している。
Poly(ADP-ribose) and its metabolites can be considered as pharmacodynamic biomarkers for anti-cancer agents and various environmental stresses.
We therefore investigate optimizing measurement systems of poly(ADP-ribose) and its metabolites for clinical applications through collaborative studies.
Predictive biomarkers for anti-cancer agents that target DNA for stomach and other cancers are also being investigated, and will be evaluated for optimization through clinical trials.